העיר הבטוחה האחרונה על פני כדור הארץ נפלה ונכבשה על ידי אויב חדש ורב עוצמה וצבא העילית שלו, הלגיון האדום. כל שחקן יוצר דמות משלו הנקראת “גארדיאן”, המגנים הנבחרים של האנושות. השחקנים חייבים לשלוט על יכולות חדשות וכלי נשק כדי לאחד את כוחות העיר, לעמוד יחד ולהשיב מלחמה כדי להחזיר את ביתם.
15 שנים לאחר ההרפתקה המקורית של קורבו אטאנו להציל את אמילי קולדווין הצעירה. עכשיו אימפריית האיים הופכת שוב לקורבן של הפיכה נוספת, הפעם בהפקתו של לוקה אבלה דוכס סרקונוס והדודה לכאורה של אמילי, דליילה קופרספון. הקיסרית הטרייה אמילי הודחה בכוח מתפקידה וסומנה, לצד אביה קורבו כבוגדת ופושעת. יחד הם יצטרכו לברוח לסרקונוס ולהילחם במאבק ארוך להתאושש שוב.
עלילת המשחק מתרחשת במתקני המחקרשל חברה בשם UAC , תאגיד צבאי-תעשייתי המבצע ניסויים סודיים בטלפורטציה על כוכב מאדים. תחת הנחייתו של מדען בשם סמואל היידן עוסק צוות המחקר בהעברת אנרגיה מהגיהנום למתקן אנרגיה ייחודי בשם “ארג’נט” במטרה לפתור את משבר האנרגיה בכדור הארץ. לצורך כך פיתחו המדענים את “מגדל ארג’נט” שמשמש גם כשער אל הגיהנום. דום סלייר , מתעורר בתוך מתקן בו הוא היה כלוא עד כה מסיבה לא ידועה, ומגלה כי השדים פלשו מהגיהנום וערכו טבח המוני במעבדה. בעזרת סמואל היידן הוא מבקש לגלות את מקור הפלישה כדי לעצור אותה אחת ולתמיד.