GTA 6 מציג שני גיבורים מרכזיים: Jason ו־Lucia. השניים מוצאים את עצמם בעולם הפשע של Leonida לאחר ששוד משתבש, ונאלצים לסמוך אחד על השנייה כדי לשרוד.
לפי הכיוון שנראה בטריילרים ובחומרים הרשמיים, הסיפור צפוי לשלב אקשן, פשע, מרדפים, דרמה, הומור שחור וביקורת חברתית — בדיוק כמו ש־Rockstar יודעת לעשות.
